علم HMGB1 وطول العمر
فهم المنظم الرئيسي للشيخوخة وكيف ينقل الشيخوخة بشكل منهجي عبر مجرى الدم
HMGB1 هو بروتين نووي مكوّن من 215 حمضًا أمينيًا، يعمل كمنظّم كروماتين داخل الخلايا ونمط جزيئي مرتبط بالضرر (DAMP) خارج الخلايا. تم اكتشافه في 1973، وهو بروتين محافظ بشدة (متطابق بنسبة 99% عبر الثدييات)، ويؤدي دورين متعارضين يجسدان مبدأ التعدد المتعارض للصفات في بيولوجيا الشيخوخة.
ما هو HMGB1؟
HMGB1 هو بروتين نووي مكوّن من 215 حمضًا أمينيًا، يعمل كمنظّم كروماتين داخل الخلايا ونمط جزيئي مرتبط بالضرر (DAMP) خارج الخلايا. يُعرَف HMGB1 كونه جزءًا من مجموعة البروتينات المحفوظة للغاية (متطابق بنسبة 99% عبر الثدييات)، وهو يؤدي دورين متعارضين يرمزان إلى التعدد المتعارض للصفات في بيولوجيا الشيخوخة.
في الخلايا الشابة والصحية، يحافظ HMGB1 النووي على استقرار الجينوم، يعزز إصلاح الحمض النووي، ينظم نسخ الجينات، ويحمي سلامة التيلوميرات. ومع ذلك، أثناء الإجهاد الخلوي، أو الشيخوخة، أو التقدم في العمر، ينتقل HMGB1 من النواة إلى السيتوبلازم وفي نهاية المطاف يُطلق إلى المساحة خارج الخلية حيث يصبح وسيطًا التهابياً قويًا.
ثلاث حالات أكسدة
يعكس نشاطًا كيميائيًا عبر مستقبلات CXCR4 وهو الشكل المحدد الذي يحفّز الشيخوخة الشاملة. هذا هو الهدف الأساسي لتدخلات طول العمر.
يعزز نشاط السيتوكينات عبر مستقبلات TLR4 وRAGE، وينشط مسارات الالتهاب التي تسهم في الالتهاب المرتبط بالشيخوخة.
يعزز التحمل المناعي ويظهر آثاراً ضئيلة مضادة للشيخوخة. يُعتبر هذا الشكل عمومًا مفيدًا.
أدلة كمية
زيادة متوسط العمر بمقدار 168%
الإفراط في تعبير HMGB1 في فئران من نوع Ataxin-1 knockout مدّد متوسط العمر من 217 إلى 366 يومًا، في حين ارتفع أقصى عمر افتراضي من 274 إلى 448 يومًا (زيادة قدرها 163%).
تحسن البقاء بنسبة 20-30%
العلاج بالإيثيل بايروفات في فئران المصابة بالذئبة حسّن البقاء من 65% إلى 85%، بينما زاد تقنين السعرات المتبادل يومًا بعد يوم البقاء من 20% إلى 50% في حالات الإصابة بالعدوى.
إدارة مجال Box A
الحقن الأسبوعي لبلازميد Box A بجرعة 100 μg/kg لمدة 8 أسابيع خفض بشكل كبير علامات الشيخوخة، وأحسن وظيفة الكبد (عاد AST وALT وALP إلى الطبيعي)، وحسّن الوظائف المعرفية في نماذج الشيخوخة السريعة والطبيعية.
علاج بالأجسام المضادة لـ HMGB1
علاج بجرعة واحدة بقدر 0.1 mg/kg في فئران عمرها 15 شهراً قلل بشكل كبير من تعبير p21 و p16، وحسّن تجدد العضلات، ورفع الأداء البدني في اختبارات القوة بالقبضة واختبارات جهاز السير.
بيانات مرتبطة بالبشر
أظهر البالغون كبار السن (70-80 عامًا) مستويات أعلى بكثير من ReHMGB1 المتداولة مقارنة بالأفراد في منتصف العمر (في الأربعينات)، مما يثبت الصلة السريرية لنتائج النتائج الحيوانية. أظهرت دراسة طولية شملت 76 شخصًا بصحة جيدة تتراوح أعمارهم بين 36 و81 عامًا أن فجوات الحمض النووي الواقية كانت مرتبطة سلباً بالعمر، مع انخفاض ملحوظ في فجوات الحمض النووي خلال فترة متابعة مدتها 4 سنوات.
المبدأ الأساسي
يتطلب تنظيم HMGB1 الأمثل تثبيطًا انتقائيًا لـ ReHMGB1 خارج الخلية مع الحفاظ على الوظائف النووية داخل الخلية. يؤدي الإقصاء الكامل أو النقص الجسيم في النظام إلى أضرار (خلل وظيفي قلبي، اضطراب أيضي)، لكن حجب HMGB1 المتداوَل بشكل مستهدف يُظهر فوائد متسقة عبر الشيخوخة والالتهاب وتجدد الأنسجة.