Наука о HMGB1 и долголетии
Понимание главного регулятора старения и того, как он системно распространяет сенесценцию
HMGB1 стал главным регулятором старения, который системно распространяет сенесценцию через кровоток. Сниженный HMGB1 (ReHMGB1) циркулирует в крови, распространяя клеточную сенесценцию по отдаленным тканям — что делает HMGB1 универсальным биомаркером старения и крайне перспективной мишенью для терапии.
Что такое HMGB1?
High Mobility Group Box 1 — это ядерный белок из группы, состоящий из 215 аминокислот, который выполняет две функции: организует хроматин внутри клеток и выступает в роли сигнала, связанного с повреждением молекулярного паттерна (DAMP) вне клеток. Обнаружен в 1973 году; этот высококонсервативный белок (на 99% идентичен у млекопитающих) выполняет две противоположные роли, которые служат примером антагонистической плейотропии в биологии старения.
У молодых здоровых клеток ядерный HMGB1 поддерживает стабильность генома, способствует ремонту ДНК, регулирует транскрипцию генов и защищает целостность теломер. Однако при клеточном стрессе, сенесценции или старении HMGB1 транслоцируется из ядра в цитоплазму и в конечном итоге выделяется во внеклеточное пространство, становясь мощным воспалительным медиатором.
Три редокс-состояния
Обладает хемокиновой активностью через рецепторы CXCR4 и является специфической формой, которая индуцирует системную сенесценцию. Это основная мишень для вмешательств по продлению жизни.
Опосредует активность цитокинов через рецепторы TLR4 и RAGE, активируя воспалительные каскады, которые способствуют воспалительному старению.
Способствует иммунологической толерантности и демонстрирует минимальные про-старение эффекты. Эта форма обычно считается полезной.
Количественные данные
Среднее увеличение продолжительности жизни на 168%
Перепроизводство HMGB1 в мышах с нокаутом Ataxin-1 увеличило среднюю продолжительность жизни с 217 до 366 дней, а максимальная продолжительность жизни выросла с 274 до 448 дней (увеличение на 163%).
Улучшение выживаемости на 20-30%
Лечение этил пируватом у мышей с волчанкой повысило выживаемость с 65% до 85%, тогда как ограничение калорий через день увеличило выживаемость при сепсисе с 20% до 50%.
Администрирование домена Box A
Еженедельная инъекция 100 мкг/кг плазмида Box A в течение 8 недель dramatically reduced senescence markers, improved liver function (AST, ALT, ALP returned to normal), и enhanced cognitive function in both accelerated and natural aging models.
Лечение антителами против HMGB1
Одноразовое лечение в дозе 0.1 мг/кг у мышей в возрасте 15 месяцев значительно снизило экспрессию p21 и p16, усилило регенерацию мышц и улучшило физическую работоспособность по силе хвата и тестам на беговой дорожке.
Данные на людях
Пожилые взрослые (70–80 лет) имели значительно более высокие уровни циркулирующего ReHMGB1 по сравнению с людьми среднего возраста (приблизительно 40–49 лет), что подтверждает клиническую значимость выводов на животных.
Ключевой принцип
Оптимальная модуляция HMGB1 требует избирательного подавления внеклеточной ReHMGB1, при сохранении внутриклеточных ядерных функций. Полное выключение или чрезмерная системная депривация вызывает вред (сердечная дисфункция, нарушение обмена веществ), но целенаправленная блокада циркулирующего HMGB1 демонстрирует устойчивые преимущества в старении, воспалении и регенерации тканей.