HMGB1と長寿の科学
老化の主調節因子を理解し、それが全身に細胞老化を伝播させる仕組み
HMGB1は、血流を通じて全身に細胞老化を伝播する老化の主調節因子として浮上してきました。低下した HMGB1（ReHMGB1）は血中を循環し、遠位の組織へ細胞老化を広げます—これにより HMGB1 は老化の普遍的なバイオマーカーであると同時に、非常に有望な治療標的として位置づけられます。
HMGB1とは何か？
High Mobility Group Box 1は、細胞内ではクロマチンオーガナイザーとして機能する215アミノ酸の核タンパク質であり、細胞外では損傷関連分子パターン（DAMP）として作用します。1973年に発見され、この高度に保存されたタンパク質（哺乳類間で99%同一）は、老化生物学における対立的多作用性を具現化する二つの対立する役割を果たします。
若く健康な細胞では、核内のHMGB1はゲノムの安定性を維持し、DNA修復を促進し、遺伝子転写を調節し、テロメアの完全性を保護します。しかし、細胞ストレス、老化、または加齢が進むと、HMGB1は核から細胞質へ転位し、最終的には細胞外空間へ放出され、強力な炎症性介在物となります。
三つの還元状態
CXCR4受容体を介したケモカイン活性を示し、全身性の老化を誘導する特異的な形態です。これが長寿介入の主要な標的です。
TLR4およびRAGE受容体を介してサイトカイン活性を駆動し、炎症性カスケードを活性化して炎症性老化を促進します。
免疫寛容を促進し、老化促進効果は最小限です。この形は一般に有益と見なされます。
定量的エビデンス
平均寿命の延長 168%
Ataxin-1ノックアウトマウスにおけるHMGB1過剰発現は、平均寿命を217日から366日へ延長し、最大寿命を274日から448日へと延長しました（163%の増加）。
生存率の改善 20–30%
lupusマウスにおけるエチルピルビン酸治療は生存率を65%から85%へ改善し、隔日カロリー制限は敗血症生存率を20%から50%へと向上させました。
Box Aドメイン投与
Box Aプラズミドを週1回、8週間投与すると、老化マーカーを劇的に低下させ、肝機能（AST、ALT、ALPが正常値に戻る）を改善し、加速老化モデルと自然老化モデルの両方で認知機能を向上させました。
抗-HMGB1抗体治療
0.1 mg/kgの単回投与を15カ月齢のマウスに投与すると、p21およびp16の発現が有意に低下し、筋再生が促進され、握力およびトレッドミル検査で身体機能が改善されました。
人間の相関データ
高齢者（70–80歳）は、40代の中年層と比較して循環する ReHMGB1 レベルが有意に高いことが示され、動物研究の臨床的関連性が示されました。36–81歳の健康な成人76名を対象とした縦断研究では、保護的DNAギャップが年齢と負の相関を示し、4年間の追跡期間でDNAギャップが有意に減少しました。
核心原理
最適な HMGB1 調節には、細胞外の ReHMGB1 を選択的に阻害しつつ、細胞内核機能を維持することが求められます。完全なノックアウトや全身的な過度の枯渇は害をもたらす（心機能障害、代謝障害など）が、循環 HMGB1 を標的とした遮断は、老化、炎症、および組織再生の各領域で一貫した利益を示します。