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La science de HMGB1 et de la longévité

Comprendre le régulateur maître du vieillissement et comment il transmet la sénescence de manière systémique

Découverte clé (2025)

HMGB1 est apparu comme le régulateur maître du vieillissement qui transmet la sénescence de manière systémique via le flux sanguin. HMGB1 réduit (ReHMGB1) circule dans le sang, propageant la sénescence cellulaire vers des tissus éloignés—établissant HMGB1 à la fois comme biomarqueur universel du vieillissement et comme cible thérapeutique extrêmement prometteuse.

Qu'est-ce que HMGB1 ?

High Mobility Group Box 1 est une protéine nucléaire de 215 acides aminés qui agit à la fois comme un organisateur de la chromatine à l'intérieur des cellules et comme un motif moléculaire associé au dommage (DAMP) à l'extérieur des cellules. Découverte en 1973, cette protéine fortement conservée (identique à 99% chez les mammifères) remplit des rôles opposés qui illustrent la pléiotropie antagoniste dans la biologie du vieillissement.

Chez les cellules jeunes et en bonne santé, HMGB1 nucléaire maintient la stabilité du génome, favorise la réparation de l'ADN, régule la transcription des gènes et protège l'intégrité des télomères. Cependant, lors du stress cellulaire, de la sénescence ou du vieillissement, HMGB1 se transpose du noyau au cytoplasme et est finalement libéré dans l'espace extracellulaire où il devient un médiateur inflammatoire puissant.

Trois états redox

HMGB1 entièrement réducté (ReHMGB1)

Présente une activité chimiokinique via les récepteurs CXCR4 et est la forme spécifique qui induit la sénescence systémique. C'est l'objectif principal des interventions de longévité.

HMGB1 disulfure

Active l'activité des cytokines via les récepteurs TLR4 et RAGE, déclenchant des cascades inflammatoires qui contribuent à l'inflammaging.

HMGB1 oxydé

Favorise la tolérance immunitaire et montre des effets pro-âge minimes. Cette forme est généralement considérée comme bénéfique.

Preuves quantitatives

Études sur l'allongement de la durée de vie

Augmentation moyenne de la durée de vie de 168%

La surexpression de HMGB1 chez des souris knock-out Ataxin-1 a prolongé la durée de vie moyenne de 217 à 366 jours, et la durée de vie maximale est passée de 274 à 448 jours (augmentation de 163%).

Amélioration de la survie de 20-30%

Le traitement par éthylpyruvate chez des souris atteintes de lupus a amélioré la survie de 65% à 85%, tandis que la Restriction calorique en alternance a augmenté la survie face à la sepsie de 20% à 50%.

Marqueurs anti-âge

Administration du domaine Box A

Des injections hebdomadaires de 100 μg/kg de plasmide Box A pendant 8 semaines ont fortement réduit les marqueurs de sénescence, amélioré la fonction hépatique (AST, ALT, ALP revenus à la normale) et amélioré les fonctions cognitives dans les modèles de vieillissement accéléré et naturel.

Traitement par anticorps anti-HMGB1

Un traitement à dose unique à 0,1 mg/kg chez des souris de 15 mois a réduit significativement l’expression de p21 et p16, amélioré la régénération musculaire et amélioré les performances physiques lors de tests de force de préhension et de course sur tapis roulant.

Données corrélatives humaines

Les adultes âgés (70-80 ans) présentent des niveaux circulants de ReHMGB1 significativement plus élevés que les individus d'âge moyen (40 ans), établissant la pertinence clinique des résultats obtenus chez l'animal. Une étude longitudinale portant sur 76 adultes en bonne santé âgés de 36 à 81 ans a démontré que les lacunes d'ADN protectrices étaient négativement corrélées avec l'âge, avec une réduction significative des lacunes d'ADN au cours d'une période de suivi de 4 ans.

Principe fondamental

Une modulation optimale de HMGB1 nécessite une inhibition sélective de ReHMGB1 extracellulaire tout en préservant les fonctions nucléaires intracellulaires. Une ablation génétique complète ou une déplétion systémique excessive provoque des dommages (dysfonction cardiaque, perturbation métabolique), mais le blocage ciblé du HMGB1 circulant montre des bénéfices constants à travers le vieillissement, l'inflammation et la régénération tissulaire.

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